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複合分子イメージングチーム / 分子病態イメージング研究プログラム

チーム紹介

本チームでは、病気を発見し、理解し、治療を含めた医療に還元するために、新しいイメージング技術を開発し、病気への適用する研究を行っています。安全に体内を観察できる高磁場磁気共鳴イメージング(MRI)の技術を基盤に、PETや生体光イメージング等を必要に応じて組み合わせるマルチモーダル、診断と治療を組み合わせて、個々の病気の状態を把握しながら治療を最適に調節するTheranostics(セラノスティクス)、病気の状態を反映したイメージングが可能な反応性プローブ(センサープローブ)などの研究・開発に取り組み、病態モデルによる前臨床研究にて有効性を検証することで、より精度の高い診断技術や医学研究の迅速化に役立てます。

※大学院生の受入に対応します。当該研究分野に興味のある方は、是非ご連絡ください。 mmit3あnirs.go.jp(「あ」を@に置き換えてください)


チームリーダー
青木 伊知男

研究紹介

■ 複合イメージングと複合機能プローブ
MRIは、磁力とFM電波を組み合わせて、生体内を安全かつ高い空間分解能で観察できる技術で、放医研が独自に開発した7テスラ(1テスラは10000ガウス)という強い磁場を持つ高磁場MRIを活用し、がんや神経疾患などの病気の発見や治療効果の評価に役立つ研究を行っています。本研究チームでは、顕微鏡のように小さなものが見え、体内の小さな変化が検出できるように高磁場MRIの技術を改良すると共に、より感度の高いPETイメージングや、より迅速かつ多様性の高い生体光イメージングと組み合わせる事で、病気の診断や治療評価の精度を高めるためのマルチモーダル技術の研究開発に取り組んでいます。そのためには、複数のイメージング技術で検出可能で、異なった機能を併せ持つ「複合機能プローブ」の開発が鍵となります。私たちは、量子ドットと呼ばれるナノ粒子技術等を利用して、複合機能プローブの研究開発に取り組んでいます。

■ 機能性プローブの開発と腫瘍学など病態への応用
高磁場MRIを使って、様々な分子特性や機能を持つ新しい機能性プローブ(造影剤)の開発とその応用を行っています。例えば、生体内で細胞が生きているかどうか、活動が活発かどうか、などの情報を検出するために、カルシウムイオン・チャンネルの活動を反映する造影剤やイメージング法(Manganese-enhanced MRI; MEMRI)等を開発し、脳梗塞後に起きるグリア病変や神経の層構造の観察が可能であることを明らかにしてきました。現在は、初期の小さな腫瘍を発見するための高分子造影剤、がんの治療後にがん細胞の機能が失われているかどうかを観察するための機能性プローブ、移植する細胞に印をつけて生体内で長期間観察を続けるための造影剤などの研究を続けることで、腫瘍学や神経学の研究や移植や放射線治療の発展に貢献しています。

■ セラノスティクス(Theranostics):体内を見ながら治療する新しい医療へ
近年、ナノ微粒子というとても小さな「粒」に薬を搭載して、がんなどの病気に送り届ける技術が発展しています。この微粒子を生体イメージングで見えるようにすれば、薬が体のどの場所に届いたかを観察することができ、薬の「効き具合」を調べ、予測することができます。また、個々の病気の状態に応じて、最適に治療を調節することが可能になります。このように、病気を標的に運ばれる薬を観察する技術を、薬剤送達イメージング(Drug Delivery Imaging)と呼び、この技術は、治療と診断を一体化し、観察しながら治療を個々に調整する「セラノスティクス(Theranostics)」という新しい医療技術に繋がります。本研究チームは、東京大学大学院・片岡一則教授らと共同で、ナノバイオ技術とイメージングを結び付ける研究を実施するなど、国内外の大学・研究機関・企業との共同研究を積極的に推進しています

私たちは、最先端の基礎技術や素材を生体イメージングに応用して、新しい診断や治療、より安全で体に優しい医療のための基盤技術を開発し、迅速な前臨床研究によって、医療に応用する道筋をつけることで医療や社会に貢献しています。

顕微鏡的イメージングやナノ技術と組み合わせた複合的な機能を持つ分子イメージングを開発
放医研では神戸製鋼との連携で7万ガウスもの磁場を持つ超電導磁石を開発(左上)、受精卵から大型動物までの幅広い対象を、75ミクロンという顕微鏡に近い分解能で、生きたまま安全に計測が可能です(右下:ラットの脳とマウスの脊髄)。また、MRIとナノ粒子技術を組み合わせ、「観察しながら治療する」新しい医療を研究(右上)、さらに核医学や蛍光法とを組み合わせ、それぞれの特徴を生かした複合的な機能を持つイメージング技術を開発しています(左下)。

メンバー

青木 伊知男
チームリーダー
Rumiana Bakalova
主任研究員
村山 周平 、 八幡 憲明
研究員
佐藤 千佳
博士研究員
柴田 さやか 、 新井 和孝
技術員
佐々木 澄
事務職員
林 清華、 高草木 香織、 尾澤 雅之
業務補助員

研究業績(2011年以降)

  1. Kokuryo D, Nakashima S, Ozaki F, Yuba E, Chuang KH, Aoshima S, Ishizaka Y, Saga T, Kono K, Aoki I. Evaluation of Thermo-triggered Drug Release in Intramuscular-transplanted Tumors using Thermosensitive Polymer-modified Liposomes and MRI. Nanomedicine. 2014 Sep 13. pii: S1549-9634(14)00437-7. doi:10.1016/j.nano.2014.09.001. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25229542.

  2. Tajima Y, Takuwa H, Kokuryo D, Kawaguchi H, Seki C, Masamoto K, Ikoma Y, Taniguchi J, Aoki I, Tomita Y, Suzuki N, Kanno I, Saeki N, Ito H. Changes in cortical microvasculature during misery perfusion measured by two-photon laser scanning microscopy. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Aug;34(8):1363-72. doi: 10.1038/jcbfm.2014.91. Epub 2014 May 21. PubMed PMID: 24849667; PubMed Central PMCID: PMC4126097.

  3. Bennett KM, Jo JI, Cabral H, Bakalova R, Aoki I. MR imaging techniques for nano-pathophysiology and theranostics. Adv Drug Deliv Rev. 2014 Jul 30;74C:75-94. doi: 10.1016/j.addr.2014.04.007. Epub 2014 Apr 27. Review. PubMed PMID: 24787226.

  4. Kuroiwa D, Obata T, Kawaguchi H, Autio J, Hirano M, Aoki I, Kanno I, Kershaw J. Signal contributions to heavily diffusion-weighted functional magnetic resonance imaging investigated with multi-SE-EPI acquisitions. Neuroimage. 2014 Sep;98:258-65. doi: 10.1016/j.neuroimage.2014.04.050. Epub 2014 Apr 26. PubMed PMID: 24780698.

  5. Sasaki N, Jo J, Aoki I, Sato K. Magnetic resonance imaging of a microvascular-interstitium model on a microfluidic device. Anal Biochem. 2014 Aug 1;458:72-4. doi: 10.1016/j.ab.2014.03.020. Epub 2014 Apr 5. PubMed PMID: 24708939.

  6. Tanaka H, Yamaguchi S, Jo J, Aoki I, Tabata Y, Takahashi T. Synthesis of a dextran-based bone tracer for in vivo magnetic resonance and optical imaging by two orthogonal coupling reactions. RSC Adv. 2014 Apr;4:7561-5. doi: 10.1039/c3ra46142d.

  7. Hattori S, Hagihara H, Ohira K, Aoki I, Saga T, Suhara T, Higuchi M, Miyakawa T. In vivo evaluation of cellular activity in αCaMKII heterozygous knockout mice using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI). Front Integr Neurosci. 2013 Nov 11;7:76. doi: 10.3389/fnint.2013.00076. eCollection 2013. PubMed PMID: 24273499; PubMed Central PMCID: PMC3822296.

  8. Takanashi J, Nitta N, Iwasaki N, Saito S, Tanaka R, Barkovich AJ, Aoki I. Neurochemistry in shiverer mouse depicted on MR spectroscopy. J Magn Reson Imaging. 2014 Jun;39(6):1550-7. doi: 10.1002/jmri.24306. Epub 2013 Nov 14. PubMed PMID: 24243812.

  9. Mi P, Kokuryo D, Cabral H, Kumagai M, Nomoto T, Aoki I, Terada Y, Kishimura A, Nishiyama N, Kataoka K. Hydrothermally synthesized PEGylated calcium phosphate nanoparticles incorporating Gd-DTPA for contrast enhanced MRI diagnosis of solid tumors. J Control Release. 2014 Jan 28;174:63-71. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.10.038. Epub 2013 Nov 6. PubMed PMID: 24211705.

  10. Murayama S, Jo JI, Shibata Y, Liang K, Santa T, Saga T, Aoki I, Kato M. The Simple Preparation of Polyethylene Glycol-Based Soft Nanoparticles Containing Dual Imaging Probes. J. Mater. Chem. B. 2013;1:4932-8. doi:10.1039/C3TB20828A.

  11. Takuwa H, Tajima Y, Kokuryo D, Matsuura T, Kawaguchi H, Masamoto K, Taniguchi J, Ikoma Y, Seki C, Aoki I, Tomita Y, Suzuki N, Kanno I, Ito H. Hemodynamic changes during neural deactivation in awake mice: a measurement by laser-Doppler flowmetry in crossed cerebellar diaschisis. Brain Res. 2013 Nov 6;1537:350-5. doi: 10.1016/j.brainres.2013.09.023. Epub 2013 Sep 25. PubMed PMID: 24076448.

  12. Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M. Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls. Neuron. 2013 Sep 18;79(6):1094-108. doi: 10.1016/j.neuron.2013.07.037. PubMed PMID: 24050400; PubMed Central PMCID: PMC3809845.

  13. Zhelev Z, Bakalova R, Aoki I, Lazarova D, Saga T. Imaging of superoxide generation in the dopaminergic area of the brain in Parkinson's disease, using mito-TEMPO. ACS Chem Neurosci. 2013 Nov 20;4(11):1439-45. doi: 10.1021/cn400159h. Epub 2013 Sep 16. PubMed PMID: 24024751; PubMed Central PMCID: PMC3837371.

  14. Enomoto T, Kawano M, Fukuda H, Sawada W, Inoue T, Haw KC, Kita Y, Sakamoto S, Yamaguchi Y, Imai T, Hatakeyama M, Saito S, Sandhu A, Matsui M, Aoki I, Handa H. Viral protein-coating of magnetic nanoparticles using simian virus 40 VP1. J Biotechnol. 2013 Aug 10;167(1):8-15. doi: 10.1016/j.jbiotec.2013.06.005. Epub 2013 Jun 17. PubMed PMID: 23791947.

  15. Sawada K, Horiuchi-Hirose M, Saito S, Aoki I. MRI-based morphometric characterizations of sexual dimorphism of the cerebrum of ferrets (Mustela putorius). Neuroimage. 2013 Dec;83:294-306. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.06.024. Epub 2013 Jun 14. PubMed PMID: 23770407.

  16. Saito S, Hasegawa S, Sekita A, Bakalova R, Furukawa T, Murase K, Saga T, Aoki I. Manganese-enhanced MRI reveals early-phase radiation-induced cell alterations in vivo. Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3216-24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3837. Epub 2013 May 21. PubMed PMID: 23695553

  17. Iida S, Imai K, Matsuda S, Itano O, Hatakeyama M, Sakamoto S, Kokuryo D, Okabayashi K, Endo T, Ishii Y, Hasegawa H, Aoki I, Handa H, Kitagawa Y. In vivo identification of sentinel lymph nodes using MRI and size-controlled and monodispersed magnetite nanoparticles. J Magn Reson Imaging. 2013 Dec;38(6):1346-55. doi: 10.1002/jmri.24108. Epub 2013 Apr 1. PubMed PMID: 23554026.

  18. Kokuryo D, Anraku Y, Kishimura A, Tanaka S, Kano MR, Kershaw J, Nishiyama N, Saga T, Aoki I, Kataoka K. SPIO-PICsome: development of a highly sensitive and stealth-capable MRI nano-agent for tumor detection using SPIO-loaded unilamellar polyion complex vesicles (PICsomes). J Control Release. 2013 Aug 10;169(3):220-7. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.03.016. Epub 2013 Mar 29. Erratum in: J Control Release. 2014 Mar 28;178:125. PubMed PMID: 23542239.

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  20. Nikolova B, Kostadinova A, Dimitrov B, Zhelev Z, Bakalova R, Aoki I, Saga T, Tsoneva I. Fluorescent imaging for assessment of the effect of combined application of electroporation and rifampicin on HaCaT cells as a new therapeutic approach for psoriasis. Sensors (Basel). 2013 Mar 14;13(3):3625-34. doi: 10.3390/s130303625. PubMed PMID: 23493125; PubMed Central PMCID: PMC3658765.

  21. Tanimoto E, Karasawan S, Ueki S, Nitta N, Aoki I, Koga N. Unexpectedly large water-proton relaxivity of TEMPO incorporated into micelle-Oligonucleotide, RSC Adv. 2013, 3: 3531?3534. DOI:10.1039/C3RA22372H. Accepted. (IF = 2.562, 2012)

  22. Kershaw J, Leuze C, Aoki I, Obata T, Kanno I, Ito H, Yamaguchi Y, Handa H. Systematic changes to the apparent diffusion tensor of in vivo rat brain measured with an oscillating-gradient spin-echo sequence. Neuroimage. 2013 Apr 15;70:10-20. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.12.036. Epub 2012 Dec 27. PubMed PMID: 23274188.

  23. Masamoto K, Tomita Y, Toriumi H, Aoki I, Unekawa M, Takuwa H, Itoh Y, Suzuki N, Kanno I. Repeated longitudinal in vivo imaging of neuro-glio-vascular unit at the peripheral boundary of ischemia in mouse cerebral cortex. Neuroscience. 2012 Jun 14;212:190-200. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.03.034. Epub 2012 Apr 16. PubMed PMID: 22516017.

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  28. Jo J, Lin X, Nakahara T, Aoki I, Saga T, Tabata Y. Preparation of polymer-based magnetic resonance imaging contrast agent to visualize therapeutic angiogenesis. Tissue Eng Part A. 2013 Jan;19(1-2):30-9. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0131. Epub 2012 Sep 10. PubMed PMID: 22838390.

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  30. Sawada K, Fukunishi K, Kashima M, Saito S, Sakata-Haga H, Aoki I, Fukui Y. Fetal gyrification in cynomolgus monkeys: a concept of developmental stages of gyrification. Anat Rec (Hoboken). 2012 Jul;295(7):1065-74. doi: 10.1002/ar.22478. Epub 2012 May 17. Review. PubMed PMID: 22593081.

  31. Toyota T, Ohguri N, Maruyama K, Fujinami M, Saga T, Aoki I. Giant vesicles containing superparamagnetic iron oxide as biodegradable cell-tracking MRI probes. Anal Chem. 2012 May 1;84(9):3952-7. doi: 10.1021/ac2031354. Epub 2012 Apr 12. PubMed PMID: 22468765.

  32. Takanashi J, Saito S, Aoki I, Barkovich AJ, Ito Y, Inoue K. Increased N-acetylaspartate in model mouse of Pelizaeus-Merzbacher disease. J Magn Reson Imaging. 2012 Feb;35(2):418-25. PubMed PMID: 22379616.

  33. Sawada K, Fukunishi K, Kashima M, Imai N, Saito S, Sakata-Haga H, Aoki I, Fukui Y. Neuroanatomic and magnetic resonance imaging references for normal development of cerebral sulci of laboratory primate, cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Congenit Anom (Kyoto). 2012 Mar;52(1):16-27. doi: 10.1111/j.1741-4520.2011.00352.x. Review. PubMed PMID: 22348780.

  34. Koyama T, Shimura M, Minemoto Y, Nohara S, Shibata S, Iida Y, Iwashita S, Hasegawa M, Kurabayashi T, Hamada H, Kono K, Honda E, Aoki I, Ishizaka Y. Evaluation of selective tumor detection by clinical magnetic resonance imaging using antibody-conjugated superparamagnetic iron oxide. J Control Release. 2012 May 10;159(3):413-8. doi: 10.1016/j.jconrel.2012.01.023. Epub 2012 Jan 26. PubMed PMID: 223006218.

  35. Leuze C, Kimura Y, Kershaw J, Shibata S, Saga T, Chuang KH, Shimoyama I, Aoki I. Quantitative measurement of changes in calcium channel activity in vivo utilizing dynamic manganese-enhanced MRI (dMEMRI). Neuroimage. 2012 Mar;60(1):392-9. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.12.030. Epub 2011 Dec 29. PubMed PMID: 222278853.

  36. Fukunishi K, Sawada K, Kashima M, Saito S, Sakata-Haga H, Sukamoto T, Aoki I, Fukui Y. Correlation between formation of the calcarine sulcus and morphological maturation of the lateral ventricle in cynomolgus monkey fetuses. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2011;71(3):381-6. PubMed PMID: 22068746.

  37. Odaka K, Aoki I, Moriya J, Tateno K, Tadokoro H, Kershaw J, Minamino T, Irie T, Fukumura T, Komuro I, Saga T. In vivo tracking of transplanted mononuclear cells using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI). PLoS One. 2011;6(10):e25487. doi: 10.1371/journal.pone.0025487. Epub 2011 Oct 7. PubMed PMID: 22003393; PubMed Central PMCID: PMC3189206.

  38. Liu J, Jo J, Kawai Y, Aoki I, Tanaka C, Yamamoto M, Tabata Y. Preparation of polymer-based multimodal imaging agent to visualize the process of bone regeneration. J Control Release. 2012 Feb 10;157(3):398-405. doi: 10.1016/j.jconrel.2011.09.090. Epub 2011 Oct 1. PubMed PMID: 21982903.

  39. Bakalova R, Zhelev Z, Kokuryo D, Spasov L, Aoki I, Saga T. Chemical nature and structure of organic coating of quantum dots is crucial for their application in imaging diagnostics. Int J Nanomedicine. 2011;6:1719-32. doi: 10.2147/IJN.S17995. Epub 2011 Aug 18. PubMed PMID: 21980235; PubMed Central PMCID: PMC3184932.

  40. Hasegawa S, Saito S, Koshikawa-Yano M, Furukawa T, Aoki I, Saga T. Tumor enhancement effect of overexpressed manganese-superoxide dismutase in manganese-enhanced MR imaging. Magn Reson Med Sci. 2011;10(3):155-8. PubMed PMID: 21959997.

  41. Matsumura S, Aoki I, Saga T, Shiba K. A tumor-environment-responsive nanocarrier that evolves its surface properties upon sensing matrix metalloproteinase-2 and initiates agglomeration to enhance T? relaxivity for magnetic resonance imaging. Mol Pharm. 2011 Oct 3;8(5):1970-4. doi: 10.1021/mp2001999. Epub 2011 Sep 16. PubMed PMID: 21899281.

  42. Autio J, Kawaguchi H, Saito S, Aoki I, Obata T, Masamoto K, Kanno I. Spatial frequency-based analysis of mean red blood cell speed in single microvessels: investigation of microvascular perfusion in rat cerebral cortex. PLoS One. 2011;6(8):e24056. doi: 10.1371/journal.pone.0024056. Epub 2011 Aug 24. PubMed PMID: 21887370; PubMed Central PMCID: PMC3161111.

  43. Tomizawa A, Ishii I, Zhelev Z, Aoki I, Shibata S, Kitada M, Bakalova R. Carbamoyl-PROXYL-enhanced MRI detects very small disruptions in brain vascular permeability induced by dietary cholesterol. Biochim Biophys Acta. 2011 Dec;1810(12):1309-16. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.06.011. Epub 2011 Jun 29. PubMed PMID: 21767608.

  44. Tomizawa A, Hadjidekov G, Ishii I, Bakalova R, Zhelev Z, Aoki I, Saga T, Kitada M. Nitroxide derivatives for imaging of hypercholesterolemia-induced kidney dysfunction and assessing the effectiveness of antilipidemic drugs. Mol Pharm. 2011 Oct 3;8(5):1962-9. doi: 10.1021/mp200087v. Epub 2011 Aug 15. PubMed PMID: 21744874.

  45. Saito S, Aoki I, Sawada K, Suhara T. Quantitative assessment of central nervous system disorder induced by prenatal X-ray exposure using diffusion and manganese-enhanced MRI. NMR Biomed. 2012 Jan;25(1):75-83. doi: 10.1002/nbm.1715. Epub 2011 Apr 28. PubMed PMID: 21538637.

  46. Autio JA, Kershaw J, Shibata S, Obata T, Kanno I, Aoki I. High b-value diffusion-weighted fMRI in a rat forepaw electrostimulation model at 7 T. Neuroimage. 2011 Jul 1;57(1):140-8. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.04.006. Epub 2011 Apr 12. PubMed PMID: 21504797.

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  48. Jin YN, Inubushi M, Masamoto K, Odaka K, Aoki I, Tsuji AB, Sagara M, Koizumi M, Saga T. Long-term effects of hepatocyte growth factor gene therapy in rat myocardial infarct model. Gene Ther. 2012 Aug;19(8):836-43. doi:10.1038/gt.2011.128. Epub 2011 Sep 15. PubMed PMID: 21918549.

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  50. Hasegawa S, Koshikawa-Yano M, Saito S, Morokoshi Y, Furukawa T, Aoki I, Saga T. Molecular imaging of mesothelioma by detection of manganese-superoxide dismutase activity using manganese-enhanced magnetic resonance imaging. Int J Cancer. 2011 May 1;128(9):2138-46. doi: 10.1002/ijc.25547. PubMed PMID: 20617513.

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