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脳分子動態チーム / 分子神経イメージング研究プログラム

チーム紹介

精神神経疾患モデル動物の生体イメージング技術を病理・生化学・行動・電気生理などの解析技術と組み合わせることにより、疾患が起こるメカニズムを解明し、診断や治療に直結する薬剤の開発を進めることを目的としています。生体イメージングとして蛍光・MRI・PETなど様々な技術を駆使していますが、特にPETはモデル動物とヒトで共通の薬剤と撮影技術を使用できるメリットがあり、同じ指標で双方の病態を比較することで、ヒトの病態メカニズムの詳細を明らかにしたり、よりヒトの疾患に近いモデルを開発したりすることが可能です。


チームリーダー
樋口 真人

研究紹介

アルツハイマー病などの神経変性疾患は、特徴的な病理変化をきたすものの、臨床的に診断を確定できません。一方、うつ病や統合失調症などの精神疾患は、臨床症状から診断がなされますが、病気を特徴づける病理変化は見つかっていません。神経病理と臨床症状を結びつける仮説として、特定の分子の異常が神経に障害をもたらし神経変性や精神症状が出現するという考えがあり、その仮説に基づく疾患モデル動物を対象に、下記の研究を進めています。

(1) アミロイドとタウの病態仮説に基づくアルツハイマー病の研究
アルツハイマー病の病理学的特徴は、アミロイドとタウと呼ばれる病的なタンパクの線維が脳内に蓄積することであり、これが神経細胞の変性をもたらすと考えられています。脳内にアミロイドやタウが蓄積するモデルマウスでは、実際に神経細胞の障害が認められます。そこでアミロイドやタウを生きたマウスの脳で画像化し、同じマウスの脳を病理解析や生化学解析で調べることで、画像で見えているアミロイドやタウが脳にどのような悪影響を及ぼしているのかを明らかにする取り組みを行なっています。これによってアミロイドやタウのPET薬剤の特性が分かり、ヒトに応用することが可能になります。私たちは世界に先駆けてPETでモデルマウスのアミロイドを可視化して(画像1)、特定のアミロイドにPET薬剤が強く結合することを発見しました1)。また、タウ病変を画像化するPET薬剤[11C]PBB3を独自に開発し、モデルマウスひいては認知症の患者さんで、タウ病変を可視化することに成功しました(画像2)2)。こうした成果はアルツハイマー病をはじめとする認知症の診断と治療の革新に貢献すると見込まれています。

(2) モノアミン仮説とグルタミン酸仮説に基づく精神疾患の研究
ドーパミン・セロトニンなどのモノアミンや、グルタミン酸を介する神経伝達の変調がうつ病や統合失調症を引き起こすという考えが病態仮説として支持されています。モノアミンおよびグルタミン酸神経伝達の変調がいかなる分子の異常によって起こるのかを調べて、精神疾患の病因に迫ることを目指しています。私たちはモノアミン受容体、モノアミントランスポーター、グルタミン酸受容体など多様な神経伝達関連分子を画像化するPET薬剤を開発・導入して、モデル動物からヒトへと活用しています(画像3)3)。様々な分子の遺伝子改変によりこれらの疾患に似た行動異常を示すようになったモデルマウスが、モノアミン・グルタミン酸神経伝達に障害を持つかどうかを、PETやマイクロダイアリシス法などで確かめます。さらにこれらの神経伝達系に作用する薬剤をモデルマウスに投与して、神経伝達と症状が改善するかどうか検討します。 このような研究は精神疾患のメカニズム解明に結びつくのみならず、認知症でアミロイドやタウなどの病的タンパクが蓄積した際に、どのような神経伝達系が障害を受けやすいかを調べて、症状を改善する最適な治療法を見つけ出すのにも役立ちます。

図1. マウス脳アミロイドのPET画像

正常マウス (normal mouse)に比べてアミロイド蓄積をきたすアルツハイマー病モデルマウス(AD mouse) では、加齢に伴い海馬や大脳皮質でアミロイドPET薬剤[11C]PIBが集積する。

図2. タウ病変PET薬剤として独自開発した[11C]PBB3を投与後の、マウス脳PET画像
正常マウスでは脳内の薬剤集積量はわずかだが、タウ病変モデルマウスでは薬剤集積が見られ、特に脳幹(白矢印)で強い集積が認められる。スキャン後に脳を摘出して調べると、脳幹で多数のタウ病変が見出され、PET画像はタウの蓄積を反映することが分かる。

(3) 精神神経疾患におけるグリア細胞の役割解明
脳内には神経細胞のみならず、ミクログリアやアストロサイトなど様々なグリア細胞が存在し、相互にコミュニケーションを行いながら恒常性を保っています。精神神経疾患では、これらのグリアが活性化することが知られていますが、活性化したグリアが脳を守る場合と、病態を加速する場合があることが示されています。私たちは病態を加速する「悪玉」グリアでトランスロケータータンパク(TSPO)という分子が増えることを見出して、TSPOをPETで画像する薬剤を開発してきました。これを認知症モデルマウスに活用することで、認知症病態の早期から悪玉グリアが活性化することが分かりました4)-6)。そこで悪玉でなく善玉のグリアを増やすことで、病的タンパクを除去したり神経を保護したりするような認知症の治療が可能かどうか、PETで病的タンパクとTSPOを画像化しながら検討を行なっています。アミロイドやタウに対するワクチン療法はその代表例です。精神疾患においても、TSPOは神経ステロイドの産生を介して、神経伝達を変化させ、不安やうつなどの精神症状を増減させると考えられています。これを検証するために、PETを利用してTSPOに結合する薬剤を開発し、正常動物や疾患モデル動物に投与して解析を行なっています。

図3. 正常マウス脳内ドーパミンD1受容体のPET画像
D1受容体は線条体に高密度に発現する。

図4. TSPOのPET薬剤である[11C]Ac5216を投与後の、マウス脳PET画像(冠状面)
正常マウスでは脳内の薬剤集積量はわずかだが、タウ病変モデルマウスでは神経細胞死が起こる9-12ヶ月齢よりも早い段階で、海馬(白矢頭)で集積増加が認められ、加齢に伴いさらに増加する。

  1. Maeda J, et al. (2007) Journal of Neuroscience 27:10957-10968.

  2. Maruyama M, et al. (2013) Neuron 79:1094-1108.

    (放医研プレスリリース:http://www.nirs.qst.go.jp/information/press/2013/09_19.shtml)



  3. Tokunaga M, et al. (2009) Journal of Neuroscience 29:1887-1896.

    (放医研プレスリリース:http://www.nirs.qst.go.jp/information/press/2008/index.php?02_11.shtml



  4. Yoshiyama Y, et al. (2007) Neuron 53:337-351.

    (放医研プレスリリース:http://www.nirs.qst.go.jp/information/press/2006/index.php?02_02.shtml



  5. Ji B, et al. (2008) Journal of Neuroscience 28:12255-12267.

  6. Maeda J, et al. (2011) Journal of Neuroscience 31:4720-4730.

メンバー

樋口 真人
チームリーダー
佐原 成彦
サブリーダー
堀口 隆司 、 前田 純 、季 斌
主任研究員
小野 麻衣子 、 Anna Barron 、 下條 雅文
研究員
南久松 丈晴、佐々木 沙由里
技術員
大澤 加奈
業務補助員
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